Cách đây hơn 100 năm, ngày 14/11/1874, Thống Soái Nam Kỳ (Thiếu Tướng hải quân Krantz) ký nghị định mở trường Chasseloup - Laubat (Collège Chasseloup - Laubat), trường Trung học đầu tiên ở Sài Gòn. Đến năm 1958, trường đổi tên là Lycée Jean - Jacques Rousseau (tên một nhà trí thức Pháp trong phong trào "Ánh Sáng" thế kỷ XVIII).
Năm 1967, trường được trả cho người Việt Nam và đổi tên là Trung Tâm Giáo dục Lê Quý Đôn. Sau năm 1975, trường mang tên là trường THPT Lê Quý Đôn. Ngày 20/11/1998 dựng tượng đài nhà bác học Lê Quý Đôn tại trường. Đây là ngôi trường được thành lập lâu đời nhất tại Sài gòn và được chọn là một trong những di tích văn hóa của thành phố Hồ Chí Minh.
Đây là trường trung học sớm nhất của Nam Bộ nên thu hút được nhiều học sinh ưu tú mà sau này nhiều người đã thành đạt và còn vang danh tới nay: Giáo sư Trần Văn Giàu, nhà văn hoá Vương Hồng Sển, bác sĩ Nguyễn Văn Hưởng (nguyên Bộ trưởng Bộ Y Tế), nhân sĩ Cao Triều Phát, Phan Văn Chương, Giáo sư viện sĩ Trần Đại Nghĩa, bác sĩ Nguyễn Ngọc Hà (Trưởng ban Việt kiều Trung ương), nhạc sĩ Trịnh Công Sơn...
Từ sau ngày đất nước thống nhất, nhà Trường đã đạt nhiều thành tích xuất sắc trong mọi hoạt động. Năm học 1997 - 1998, Trường vinh dự được đón nhận Huân chương Lao Động hạng 3 - Phần thưởng cao quý nhất của Chính phủ nước Cộng hoà Xã hội Chủ nghĩa Việt Nam.
Mục đích giáo dục của trường THPT Lê Quý Đôn là đào tạo ra thế hệ học sinh không chỉ vững kiến thức mà còn được trang bị đầy đủ những kỹ năng sống, phát huy tối đa năng khiếu của từng học sinh qua các buổi học năng khiếu, tập huấn kỹ năng sống (có giấy chứng nhận tốt nghiệp), hướng nghiệp, sinh hoạt trong các câu lạc bộ chuyên môn… mà không thu thêm phí. Hơn thế, học sinh còn được học các lớp SAT, A-level (giảng dạy Toán-Lý-Hóa bằng tiếng Anh theo chương trình của Anh, Mỹ), các chương trình ngoại khóa hoàn toàn miễn phí, mở ra nhiều cơ hội tốt cho các em trong tương lai, giúp học sinh có điều kiện phát triển toàn diện, tiếp cận với các mô hình giáo dục tiên tiến trong khu vực và trên thế giới.
Trường THPT Lê Quý Đôn đang được Tổ chức Kỷ lục Việt Nam đề cử vào Top 100 công trình 100 tuổi nổi tiếng ở Việt Nam.
